Santiago de Cuba Küba'nın ikinci büyük şehri ve Santiago de Cuba İli'nin başkentidir. Nüfusu 423.392 kişidir (2002). Önceden Küba'nın başkenti olan Santiago de Cuba, İspanyol Armadası'nın Karayip'deki ana üssüydü. Bunun yanında şehir, Batı Afrika'dan gelen köle gemilerinin varış limanıydı. Bugün hâlâ buradaki halkın büyük bölümü Afrika kökenlidir.

Fulgencio Batista iktidarı sırasında 1953 yılında o dönemin genç avukatı Fidel Castro önderliğindeki 26 Temmuz Hareketi üyesi bir grup Moncada Kışlasına başarısız bir saldırı düzenlemiştir.